蛋白质“杀手”变身生物催化剂

为人工设计高效生物催化剂开辟新路径

　　中化新网讯 一直以来，活性氧超氧阴离子都被贴上“健康杀手”的标签。这一“负面”印象近期被中国科学院天津工业生物技术研究所的最新研究成果所颠覆。他们发现肆意切割DNA、破坏蛋白质的活性氧超氧阴离子，竟然从“破坏者”转变为“建设者”,可以作为酶的催化工具生产药物分子，成为打开未来科技的金钥匙。这项最新研究成果于北京时间3月6日发表于国际学术期刊《自然》。

　　酶是生命活动的核心催化剂，而在合成生物学中，酶不仅是重构生命系统的功能基石，更是突破传统化学合成局限的核心工具。它像一个“微型工厂”，实现抗生素、生物燃料、高价值化合物等目标产物的定向制造。

　　在杭州师范大学合作团队结构生物学数据的支撑下，天津工业生物技术研究所的研究人员发现，参与麦角生物碱药物合成的过氧化氢酶EasC同时拥有两座“车间”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；两个车间之间通过管道相连。酶中心车间负责生产活性氧超氧阴离子，并将其通过管道输送至酶表面车间，在那里活性氧催化原料生产麦角碱药物分子。

　　这种“双车间—输送管道协同”的酶催化方式，相当于在针尖上建起两座专业车间，分别生产活性氧和药物分子，并建造了活性氧专用运输通道。这种物理隔绝和运输方式既利用了活性氧的强大反应能力，又规避了它的破坏性，体现了微生物酶系统在氧化学利用方面的进化智慧，在保持药物高效生产的同时避免了细胞毒性。进一步研究发现，一般认知中需要消耗外源电子的活性氧生产过程，在这里竟由药物原料分子直接“供电”完成，并且活性氧只在酶表面的药物原料到位时才能生产并启动运输。

　　微生物在长期进化中孕育出催化机制独特、反应类型多样的新型酶系统。这些酶系统为合成数量巨大的药物分子，也为合成生物学的生命系统重构提供了宝贵的酶元件库。该研究将为开发新型酶制剂开发、重构天然产物合成途径提供宝贵的分子进化蓝本；同时将加速麦角生物碱等抗抑郁药物的新药开发和绿色制造的过程。相关酶制剂的开发将为传统化学合成提供绿色低碳的可持续替代方案，推动医药制造向高效、环保的范式转变。

　　该成果得到国内外领域专家的高度评价，认为该工作揭示的机制是“未见报道的”，强调其“可能重塑氧化酶进化认知”，并认为该工作“不仅仅是揭示了一种基于超氧阴离子的催化机制，更重要的是提示了这是一种尚未被揭示、但广泛存在于不同酶系统的催化机制”“为人工设计高效生物催化剂开辟全新路径，在生物制药、绿色化工等领域具有重大应用潜力。”

专家观点

　　中国科学院院士、中国科学院合成生物学重点实验室专家委员会主任赵国屏：超氧阴离子在化学合成中已经作为一种化学催化剂广泛用于有机分子合成。这项研究发现超氧阴离子参与天然产物分子的生物合成，突破了超氧阴离子现有的毒性功能认知，从而提示人们应全面认识超氧阴离子的作用，并根据不同的应用场景，注意恰当的防护或利用。

　　中国科学院院士、上海交通大学微生物代谢全国重点实验室主任邓子新：这项研究围绕真菌天然药物麦角生物碱合成酶EasC的生物催化机制解析，捕获到一种新O₂活化机制。这一发现为人工设计高效生物催化剂开辟全新路径，在生物制药、绿色化工等领域具有重大应用潜力。

　　山东大学教授李盛英：这项研究成果揭示了一种双口袋、远程协同催化模式。这种模式相当于在针尖上建起两座不同化工厂，分别生产活性氧和药物分子，并通过分子级“特快专列”传递催化指令。这种空间分离不仅扩展了底物转化的三维空间，还实现了多步自由基氧化环化反应的精准调控。

　　中国科学院微生物研究所研究员、微生物资源与生物技术研究室主任陈义华：微生物次级代谢蕴藏了丰富的化学结构多样性，是抗生素、抗癌药物、免疫调节剂等药物分子的重要来源。这项研究揭示的新型过氧化氢酶，为认识生物催化的多样性、开发新型生物催化剂、重构药物分子生物合成途径提供了宝贵的资源。