康宁：科技加注“新质”，引领制药新未来

　　康宁是一家有着170多年材料创新历史的全球化公司。其连续流技术经过20余年的发展，已经成为一项化学化工行业的颠覆性创新技术，能够实现本质更安全、低碳可持续、高效高质研发和生产。

　　康宁公司创新事业部副总裁、康宁反应器技术有限公司和康宁连续制药科技(苏州)有限公司董事长姜毅博士表示：“连续制造是药品生产的必然方向。为此，我们快速布局，瞄准药品连续制造科技，加速验证微通道连续流技术，实现药品的连续化生产。目前，康宁反应器已在全球范围内和600多家客户进行合作。尤其是在医药领域，我们已成功将微通道反应器应用到多个原料药和药物关键原料的连续化生产上。”

　　康宁原料药模块化连续制造示范产线。

　　顺势而为 抢占现代制药发展新赛道

　　姜毅认为，作为行业的引领者，首先要相信坚守和坚持的力量。

　　众所周知，在医药和制药行业，过去30多年，随着基因技术、信息技术和检测技术的迭代进步，个性化诊断技术取得了飞速发展，相比之下，药物制程工艺和生产技术发展相对较慢。诊断出了个性化疾病，却没有办法快速找到合适个体的药物进行治疗，这成了一对矛盾。如何开发更加个性化、精准化和精细化的药物，并加速药物研发、临床试验，优化审批流程，提升药品的商业化速度，以满足不断变化的人群需求，帮助人们实现精准医疗，是现代制药技术发展的关键和瓶颈，也为制药行业的发展提供了新的机遇。

 2024年CPHI China 康宁AFR/AFPT展台。

　　连续流技术正在为现代制药的创新发展创造新的机遇。2019年，国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)迎来了100周年的生日。当时，IUPAC特意向全球化学家征集意见，“流动化学”被评选为10项最有可能改变人类社会的化学创新之一。随着通讯技术、自动化控制技术、进料技术、微反应器技术、在线分离技术、在线检测技术以及人工智能的快速发展，越来越多的药物、关键原料和中间体采用连续流技术合成。

　　姜毅介绍说，康宁自2002年开始了微通道连续流技术的开发和应用研究。过去20多年，连续流技术在精细化学品领域的应用获得了颇有成效的体验。精细化工行业和制药行业一样，起初行业对新技术的导入，尤其连续流技术这样颠覆性技术的导入，表现得非常谨慎保守。康宁公司对连续流技术应用，有着坚定的信念，并利用自身技术优势，从2017年开始，陆续帮助不少化工企业安装了万吨级的微通道连续流工业化装置。经过长达5万小时的连续稳定运行，企业见到了连续化改造带来的丰厚回报，行业专家和政府机构也看到了微通道连续流技术在本质安全方面的效益。目前已经有超过百台套的工业化装置在客户的工厂连续稳定运行。

　　姜毅坦言，精细化工从传统间歇工艺到连续化生产的发展，为药品的连续化制造提供了宝贵经验。随着人们对连续流技术的认识和广泛实践，康宁相信，连续制药的发展在接下来的3至5年会取得快速发展。

　　集成创新 打造连续制造示范产线

　　知常明变者赢，守正创新者进。

　　姜毅介绍，2002年，美国FDA发布报告，倡导制药行业基于科学和风险控制的角度采用创新制药技术，鼓励进行质量源于设计(QbD)研究以及新技术应用，如过程分析技术(PAT)、连续化生产等，以此促进制药现代化和提高药品质量。康宁公司自2007年开始启动与FDA和其他4家欧美供应链单位的合作，开始了药物连续合成工艺的开发和验证研究。2019年2月，美国FDA发布了《连续制造的质量考量》指南草案，2021年7月，ICH正式发布了备受期待的Q13文件《原料药与制剂的连续制造》指南，让药品的连续生产有了指导性文件，消除了制药企业对于药物连续制造无法规可依的顾虑。

 康宁连续制药科技工艺开发平台

　　2022年，康宁公司管理层做出重要决定，成立专门的康宁连续制药科技团队，帮助医药行业加快使用连续流技术，这一想法也迅速获得了江苏省苏州市相关部门和领导的大力支持。2023年1月，康宁与苏州市吴中区签订了连续制药项目战略合作协议，同年3月在苏州市吴中生物医药产业园注册成立了康宁连续制药科技(苏州)有限公司。2023年9月22日，该公司完成了场地建设并投入运营。

　　姜毅强调说，为了能让企业、行业和监管机构更加清晰地了解连续制药技术，近距离感受连续制药的魅力，康宁中国、法国、美国技术团队，经过数月的攻关，打造了国内首条多功能性的原料药模块化连续制造示范产线，集成了过程自动化控制、连续进料监控、连续反应监控、在线质量检测、连续分离、连续结晶、连续过滤和连续干燥等单元技术，并将人们熟知的布洛芬原料药实现了连续化无人化生产。目前，这一原料药模块化制造技术示范产线的建设，获得了相关政府部门、监管机构和行业的一致好评。

 康宁连续制药科技质量中心。

　　姜毅还强调，对于药品生产企业而言，生产成本是企业发展的基础。近年来，随着国家集采政策的实施，原料药的生产成本在药品中的地位越来越突出。尤其是制剂中原料药用量比较大的品种，原料药的生产成本直接影响着制药企业的利润水平。中国制药行业经过几十年的发展，很多企业已经形成了规模化制造的优势，在合成路线优化、合成工艺优化以及催化剂或者溶剂回收套用方面，很多品种已经做到了极致，采用传统间歇釜工艺，很难再有突破空间。而采用连续流技术，让企业在生产用地、公用设施设备、物耗、能耗、人工成本以及废水处理等方面，又有了新的思路和发展空间，这就是新质生产力的体现。

　　以浙江某制药企业的年产约700吨的关键药物中间体合成项目为例，通过连续流技术改造，康宁帮助企业将反应的收率提升了6%，废液排放从150吨/年降低到90吨/年，不算人工成本的节约，就单耗和废液处理来计算，采用康宁连续流技术后，生产运营成本每年节约超过700万元。

　　目前，康宁在全球已开展42个活性药物成分品种的连续制造研究，已经协助国内3家企业的3个品种提交审批资料，还有5家企业共计8个品种正在进行连续制造工艺验证和注册资料准备。

　　打通瓶颈 助力连续制药技术进步

　　锐始者必图其终，成功者先计于始。

　　姜毅介绍，康宁连续制药科技团队最重要的目标是帮助全球制药企业加速使用连续流技术。该公司的使命是“采用先进连续流制药技术，实现更安全、更有效、更具成本优势的药品生产”。具体来说，重点帮助制药行业解决痛点，突破难点，疏通堵点。主要成效体现在以下几个方面。

　　第一是加速药物合成工艺优化，帮助快速获得急需药物。2020年，突如其来的新冠疫情给生产和生活带来了很大的影响，对全球的经济造成了不可估量的损失。疫情也让人们意识到，快速获得急需药物非常重要。采用连续流技术，药物合成工艺优化的速度可以获得10至100倍效率的提升。比如，使用传统间歇釜工艺，1名药物合成研究员通常每天可以尝试的化学反应条件只有数组，而采用连续流技术，尤其结合原位红外、在线核磁或超高效液相色谱技术等在线检测手段，每天可以进行几十组甚至上百组的工艺条件的优化，可大大加快药物合成工艺优化的速度。

　　除了利用康宁过去20多年积累的超过2500个化学反应连续化经验，康宁团队还大胆拥抱数学模拟技术。这些年团队建立了数学建模的能力，并采取数模驱动的策略，进行连续流工艺开发。新的策略可以进一步提升药物连续合成工艺开发的效率，让研究人员可以快速找到工艺优化的终点，节约研发的人力物力。以前3至6个月才能完成的工艺优化工作，现在只需要3至6周就可以完成。而且多因素和多水平的工艺条件筛选和数据模型分析，可以帮助化学家快速找到关键工艺参数，并分析多种参数之间的交互影响、快速关键工艺参数和药物质量的数据模型，指导连续化、自动化生产控制，从源头保证药品生产质量。

　　2023年，康宁公司接到全球500强企业巴斯夫的技术服务需求，为一个早期的药物进行连续流工艺的验证和工艺优化。团队用了4周的时间，就帮助客户实现了连续流工艺的优化。他们利用实验室的G1反应器系统，在不到2周的白天工作时间，采用连续流工艺实现了300多千克产品的连续化生产，且连续流工艺较间歇釜工艺可以显著降低下一步反应的杂质，使得整个产品生产的收率提升10%以上。这个案例，充分证明了数模驱动的工艺优化策略的高效性，同时也展示了连续流技术在快速制备化学品和确保产品质量稳定性方面的作用。这个项目的成功，也验证了快速且以百公斤级规模合成急需药品是可行的。

　　第二是本质更安全技术，实现医药中间体的安全生产。连续流技术在绿色安全制造领域具有显著优势，已成为提升化工本质更安全的有效途径。康宁公司已经帮助数十家化工企业实现了连续化生产，尤其是硝化、氧化、加氢、氯化、氟化等高危工艺的连续化改造，很多项目的年通量都突破了万吨。因此，近年来，国务院安委会、应急管理部、工业和信息化部、国家发改委、药监局等部门相继发布了一系列文件和指导意见，强调推广和应用微通道反应器、管道反应器等连续流技术，以降低化工生产过程中的安全风险。

　　在药物合成的工艺过程中，尤其是很多医药中间体的生产过程中，有相当一部分产品涉及到高危工艺过程。现实情况是，很多制剂生产企业把这部分工艺委托给了原料药生产企业，原料药生产企业把它委托给了中间体生产商。但项目转移，伴随的是风险的转移，并不能从源头降低安全风险，同时也为最终药品供应链的安全性埋下了隐患。

　　2024年3月应急管理部办公厅印发的《淘汰落后危险化学品安全生产工艺技术设备目录(第二批)》的通知，明确提出拟淘汰27个中间体的间歇或半间歇釜式硝化工艺，其中有17个硝化反应中间体，有不少是药物合成的重要中间体。全国各个省份应急管理部门也相继发文，要求目录里的27个中间体装置在2026年年底必须完成连续流技术改造。

　　过去的几个月里，康宁团队接到的项目中，有超过30%的项目是帮助客户进行硝化反应的工艺改造，目前已经帮助十多家企业成功实现了硝化反应的连续流工艺优化，很多项目已经开始进入工业化设计或者设备安调阶段或者稳定大生产。

　　创新亮展 荣获全球优选合作伙伴奖

　　一路跋涉，一路繁花。

　　今年6月19日至21日，在上海举办的第22届世界制药原料中国展上，康宁AFR及AFPT精彩亮相展会。现场展出了康宁最新的实验室快速工艺筛选—工艺数模优化—工业化生产一体化解决方案，以及康宁连续制药服务业务，赋能客户快速进入连续化学领域并获取连续流创新的价值，吸引了多家媒体采访及超过1000人次的驻足参观和交流。

　　康宁反应器技术有限公司荣获CPHI“全球优选合作伙伴奖”。

　　姜毅介绍，此次展会，康宁旨在通过展示数字化、智能化的实验室连续流开发优化平台，结合近150多套工业化放大的经验及最新的连续制药服务能力，为客户带来本质更安全、过程更智能的连续流整体解决方案，推动行业高质量发展。

　　据他介绍，在过去22年中，康宁一直持续推进连续流这一颠覆性技术的应用和发展，已具备了从行业教育、工艺开发到工业化生产一体化服务能力。康宁坚持原创技术的投资，平均每1至2年就会给行业带来重要创新产品。目前，康宁在微通道相关产品领域全球申请专利240项、获授权169项。从最初的LFR和G1反应器，到最新的万吨级年通量G5反应器，通过产品的创新、配套的创新、工艺的创新、集成能力的创新，不断提升客户投资的性价比，为客户带来更多更可持续的价值。据了解，康宁能够在4至6周完成实验室连续流反应工艺开发，6至12个月完成工业化开车交付，客户可以1至3年回收投资，享受创新带来的社会和经济效益。

　　尤为引人注目和值得自豪的是，为了表彰业内表现卓越、持续创新、有突出贡献的参展企业，根据严格的评审标准和全球业内投票，康宁反应器技术有限公司荣获CPHI“全球优选合作伙伴奖”，再一次凸显秉承“用心做反应“的康宁团队为600多家海内外客户提供的专业高效的流动化学解决方案，获得了全球市场及客户的高度认可。

　　莫道万里征途远，厉兵秣马再启程。姜毅强调，康宁先进连续制药科技为制药行业带来了革命性的变化，在提高药品生产效率、降低成本、提高药品质量、提高药物的可持续性、减少环境污染以及智能化发展等方面已经开始展现技术优势。随着技术的不断进步和应用项目的落地，随着监管科学的持续进步，可以相信，连续制药科技将为制药行业的可持续发展和患者用药更安全作出重要贡献，并将开启制药新时代的大门。

　　未来，康宁将继续秉持持续、耐心的创新发展理念，不断提升技术水平和服务质量，为客户提供更多的、环保，安全和高性价比的连续流化工解决方案。